Estrutura tridimensional da proteína VRK1 e, no detalhe, o local em que se liga à nova molécula - Crédito: André Santiago/CQMEDEstudo publicado quinta-feiera (23/05) no Journal of Medicinal Chemistry descreve o desenvolvimento de uma molécula inédita capaz de inibir a proteína VRK1, envolvida na manutenção da integridade do DNA e na proliferação celular de certos cânceres, entre eles mama, próstata, ovário, intestinos e gliomas (no cérebro).
Essa nova molécula serve como uma ferramenta para investigar efeitos celulares e sistêmicos da inibição da VRK1 tanto em células saudáveis quanto tumorais. Além disso, o estudo consolida a VRK1 como um potencial alvo terapêutico para diversos tipos de câncer e abre o horizonte para o desenvolvimento de novos tratamentos.
O trabalho foi liderado por pesquisadores do Centro de Química Medicinal (CQMED) da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e do Aché Laboratórios Farmacêuticos e envolveu colaboradores do Brasil, Reino Unido, da Suécia, Alemanha e dos Estados Unidos. Trata-se do resultado de cinco anos de pesquisas focadas nessa proteína-alvo, que tem protagonismo na proliferação de certos tipos de câncer.
Células tumorais têm mutações que fazem com que elas se multipliquem rapidamente e acabem acumulando erros no genoma. A VRK1 é uma proteína quinase (tipo de enzima que modifica outras proteínas adicionando moléculas de fosfato, em um processo conhecido como fosforilação). Ela participa da resposta celular que detecta e repara esses danos ao DNA, viabilizando, portanto, a proliferação das células mutadas. A ausência da VRK1 faz com que células acumulem erros em seus genomas, levando à morte celular. Em células tumorais, essa quinase é produzida em quantidades maiores.
“Neste trabalho, mostramos que diante da inibição da VRK1 em células não ocorre a reparação dos erros e elas acabam morrendo, pois o acúmulo de danos é muito grande”, explica Rafael Couñago, pesquisador do CQMED e autor do artigo.
A molécula inibidora, derivada de diidropteridinona, foi inicialmente identificada pela equipe do CQMED e, posteriormente, desenvolvida pelos cientistas do Aché. Os pesquisadores conduziram ensaios desenvolvidos especificamente para demonstrar a ação da molécula na proteína dentro do ambiente celular.
“É a primeira vez que descrevemos uma molécula que inibe VRK1 de maneira potente, seletiva e altamente caracterizada no contexto celular”, complementa Hatylas Azevedo, diretor de P&D do Aché Laboratórios Farmacêuticos e autor do estudo.
Ciência aberta
Ao longo dos cinco anos, o projeto seguiu as premissas da ciência aberta preconizadas pelo Structural Genomics Consortium (SGC), um consórcio internacional de centros de pesquisa que é parceiro da FAPESP no apoio ao CQMED e estuda proteínas humanas pouco exploradas (leia mais em: agencia.fapesp.br/20790).
O grupo recebeu financiamento por meio do programa Parceria para Inovação Tecnológica (PITE) e do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia (INCT) Centro de Química Medicinal de Acesso Aberto. Atualmente, a parceria integra o portfólio de projetos da Unidade CQMED Embrapii.
“O trabalho foi altamente colaborativo, com parcerias internacionais, universidades e a indústria farmacêutica brasileira”, pontua Couñago. Até agora, teve um caráter de pesquisa básica, mas os resultados podem ser utilizados na ciência aplicada. “Esse trabalho pode servir como base para que empresas, universidades e cientistas do mundo inteiro investiguem o papel da VRK1 no contexto tumoral, bem como utilizem essa molécula como ponto de partida para modificações que a tornem um fármaco”, comenta Azevedo.
Embora os resultados sejam promissores, ainda são necessários vários testes antes de afirmar que se trata de um novo fármaco para o tratamento de câncer.
No genoma humano existem cerca de 530 quinases descritas, das quais a ciência conhece bem apenas 80. Para o conhecimento funcional dessas enzimas é importante o desenvolvimento de inibidores que atuem seletivamente para cada uma delas. Esses inibidores podem servir como sondas para avançar no entendimento dessas enzimas, permitindo caracterizá-las funcionalmente.
O artigo Novel dihydropteridinone derivatives as potent inhibitors of the understudied human kinases Vaccinia-Related Kinase 1 and Casein Kinase 1δ/ε pode ser acessado em: https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.3c02250.
* Com informações do CQMED.
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